PROSTAGLANDIN VÀ THẬN

Bài viết này từ tác giả là bạn NGUYỄN THÀNH VINH, sinh viên lớp Y2011 KHOA Y ĐHQGHCM
Prostaglandin có nguồn gốc từ sự chuyển hóa acid arachidonic, đầu tiên được xúc tác bởi enzyme cyclooxygenase (COX).

Những hormon này được tổng hợp tại các vị trí khác nhau ở thận; bao gồm cầu thận và nội mô mạch máu, tế bào ống góp phần vỏ và phần tủy (phần vỏ ít hơn) và các tế bào khoảng kẽ phần tủy thận. Nhìn chung thì ống thận tổng hợp chủ yếu là PGE2, trong khi ở cầu thận thì tổng hợp cả PGE2 và prostacyclin. Prostaglandin ở thận có nhiều vai trò tại chỗ quan trọng, nhưng tác động hệ thống thì ít (do chúng bị chuyển đổi nhanh chóng trong tuần hoàn phổi).

Hai đồng dạng của enzyme COX đã được mô tả là: COX-1 (biểu hiện ở hầu hết các mô) và COX-2 (thường thì không thể phát hiện ở hầu hết các mô, nhưng nó tăng lên trong các giai đoạn viêm).

Phần trình bày này chỉ xét hoạt động ở thận của PGE2 và prostacyclin. Các dẫn xuất khác của acid arachidonic như là thromboxane B2, leukotriene (hình thành qua lộ trình lipoxygenase - LOX) và acid epoxyeicosatrienoic cũng có tác dụng trên thận nhưng về mặt ý nghĩa lâm sàng vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Thromboxan bìnhh thường có tỉ lệ sản xuất tương đối thấp và việc ức chế sự tổng hợp của nó sẽ có tác động trên chức năng thận. Thromboxan có thể gây co mạch và co các tế bào mesangial (là những tế bào cơ trơn biệt hóa quanh mạch máu thận), góp phần vào việc làm giảm mức lọc cầu thận và tăng thải protein thường thấy trong bệnh lý cầu thận.

Tác động trong thận có ý nghĩa lâm sàng quan trọng do việc sử dụng rỗng rãi thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs).

Các thuốc NSAIDs truyền thống thì ức chế không chọn lọc COX-1 và COX-2, và hầu hết các trường hợp dưới đây đều có liên quan tới chúng. Ức chế chọc lọc COX-2, so với các tác nhân không chọn lọc, có tác dụng giảm đau và kháng viêm tương tự nhưng độc tính dạ dày tá tràng thấp hơn đáng kể.

COX-2 được biểu hiện ở mức độ thấp tại thận (tác động của nó lên chức năng thận ở người trưởng thành thì không rõ ràng), sự xuất hiện của nó đóng một vai trò quan trọng trong phát triển thận, như ở động vật nếu thiếu gen COX-2 sẽ dẫn đến loạn sản ống thận và các cầu thận chưa trưởng thành.


TÁC ĐỘNG

Prostaglandin ở thận tác động lên cả ống thận lẫn mạch máu. Những tác động này là kết quả từ sự kích hoạt các thụ thể khác nhau trên bề mặt tế bào, tất cả đều kết hợp protein G – GPCR. Sự hiện diện của các loại thụ thể khác nhau dẫn đến tác dụng khác nhau của cùng một prostaglandin.

1) Huyết động học thận:

Prostaglandin ở thận chủ yếu là yếu tố gây giãn mạch (ngoại trừ PGF2a và thromboxan). Khi ở trạng thái cơ bản, với tỉ lệ tiết tương đối thấp thì chúng không đóng vai trò điều hòa tưới máu thận. Sự tổng hợp tăng lên (chủ yếu trong cầu thận) là do các chất co mạch như angiotensin II, NE, vasopressin (tác động qua thụ thể V1) và endothelin. Những chất này khi gắn lên thụ thể, kích hoạt Gs, PLC, cắt PIP2 thành IP3 và DAG (chứa acid arachidonic), PLA2 cắt DAG tạo acid arachidonic. Tiếp theo là sự giãn mạch một phần bởi prosyaglandin giúp chống lại sự co mạch do tín hiệu thần kinh thể dịch --> giảm thiểu sự thiếu máu thận.

Tác động thực sự trên lâm sàng là các NSAIDs không chọn lọc không làm giảm tưới máu thận ở người bình thường, nhưng có thể gây thiếu máu cục bộ ở thận và có thể gây suy thận trên nền một tình trạng bệnh khác, đặc biệt là các rối loạn giảm thể tích (trong đó có sự tăng tiết angiotensin II và NE):

Khả năng gây suy thận cấp với NSAIDs có liên quan tới cường độ sự co mạch thận: Ở những bệnh nhân với tình trạng giữa natri đáng kể (và mức độ cao hơn các hormon nói trên) thường bị giảm nhiều mức lọc cầu thận nếu dùng NSAIDs (điều này có nghĩa là NSAIDs làm ức chế tổng hợp prostaglandin --> mạch máu thận vẫn trong tình trạng co nhiều (bởi như chúng ta biết thì trong tình trạng thiếu máu, các mạch máu ngoại vi phải co lại để đủ lượng máu cung cấp cho não và mạch vành và thận được xem là một cơ quan ngoại vi) --> giảm tưới máu thận, giảm lọc, tăng tái hấp thu/giữ nước).
Vẫn chưa rõ là liệu thuốc ức chế chọn lọc COX-2 có gây một tác dụng bất lợi tương tự. Thử nghiệm lâm sàng đã không chứng minh được là có sự thay đổi đáng kể trong chức năng thận.

2) Huyết động học hệ thống:

 

Hoạt động giãn mạch của prostaglandin ở thận còn làm giảm kháng lực hệ thống. Vì vậy việc dùng thuốc NSAID không chọn lọc trên bệnh nhân tăng huyết áp được điều trị với thuốc lợi tiểu, thuốc khóa thụ thể beta hay thuốc ức chế men chuyển có thể gây tăng huyết áp trung bình từ 3-5 mmHg (một số bệnh nhận tăng 5-10 mmHg). Sự tăng kháng lực mạch máu do NSAIDs có thể gây thêm một số bất lợi đối với bệnh nhân suy tim tiến triển (sự tăng hậu tải trong trường hợp này có thể dãn đến sự giảm co bóp và cung lượng tim).

3) Sự tiết renin:

Kích thích tiết renin là do thụ thể áp lực ở động mạch đến ở cầu thận và các tế bào macula densa ở phần đầu ống lượn xa (qua trung gian tổng hợp prostaglandin tại chỗ).
Những đáp ứng này bị khóa bởi NSAIDs do ức chế tổng hợp prostaglandin(giảm tiết renin và ức chế sự chuyển angiotensinogen thành angiotensin I --> giảm tạo angiotensin II [chất này lại là chất đóng vai trò kích thích chính sự tiết aldosteron] --> giảm aldosteron) có thể dẫn tới tình trạng thiếu renin - thiếu aldosteron (hyporeninemic hypoaldosteronism) và giảm thải K+ trong nước tiểu --> tăng nồng độ K+ huyết tương (hyperkalemia, 0.2mEq/L ở người bình thường, 0.6mEq/L ở bệnh nhân suy thận).

 
4) Đối kháng tác dụng của ADH:

ADH gây tăng sản xuất prosaglandin thận, chống lại tác động lên áp suất thủy tĩnh và trên mạch máucủa ADH (sự liên quan lâm sàng của mối quan hệ này thì không chắc chắn). Việc dùng NSAIDs cho những người mất chức năng ức chế của prostaglandin có thể dẫn tới việc tăng tái hấp thu nước do ADH và tăng áp suất thẩm thấu nước tiểu (có thể trên 200 mosmol/kg). Việc giữ nước sau đó có thể gây nên tình trạng giảm nồng độ Na+ huyết tương (hyponatremia). Điều này xảy ra khi có sự phóng thích ADH quá mức, không thể “đàn áp” được (nonsuppressible) (trong trường hợp giảm thể tích tuần hoàn hay hội chứng tiết ADH không thích hợp – the syndrome of inappropriate ADH secretion). Tuy nhiên ở những người bình thường khi bắt đầu có sự tăng nồng độ Na+ huyết tương sẽ có cơ chế gây giảm tiết ADH, do đó giảm khả năng giữ nước.

 

5) Sự thải Na+:

Prostaglandin thận cũng có thể có tác động lên lợi tiểu, bằng cách giảm tái hấp thu Na+ ở phần dày nhánh lên quai Henle. Một điều đặc biệt ở đây là phát hiện này được áp dụng ở người như thế nào vì thực ra là có sự khác nhau giữa các loài (ví dụ PGE2 có tác dụng ức chế tái hấp thu Na+ ở ống góp phần vỏ ở thỏ, nhưng không có ở chuột).

Prostaglandin thúc đẩy việc thải Na+ chỉ trong trường hợp tỉ lệ sản xuất của chúng tăng lên. Vì vậy prostaglandin ít có tác động ở trạng thái cơ bản, nhưng lại có vai trò ở trạng thái giảm thể tích máu (hypovolemic), chúng điều biến việc giữ Na. Do đó, việc ức chế tổng hợp prostaglandin với NSAIDs có thể thúc đẩy sự giữ lại Na+ (theo hai cách là giảm mức lọc cầu thận và tăng tái hấp thu ống thận). Những tác dụng này cũng có thể làm hạn chế khả năng đáp ứng ở bệnh nhân phù nề dùng thuốc lợi tiểu.

Ngoài ra để điều hòa sự thải Na+, prostaglandin sản xuất ở phần tủy có thể giúp bảo vệ các tế bào phần dày nhành lên quai Henle chống lại các tổn thương do thiếu máu cục bộ khi bệnh nhân bị giảm thể tích tuần hoàn. Phần tủy bình thường có PO2 rất thấp (một phần do cơ chế trao đổi ngược dòng của oxy trong vasa recta), càng trầm trọng hơn nếu như tưới máu thận bị giảm trong tình trạng giảm thể tích tuần hoàn. Bằng cách làm giảm tái hấp thu NaCl ở đây, prostaglandin làm giảm nhu cầu năng lượng cho tế bào vì vậy có thể chịu đựng tốt hơn tình trạng giảm oxy phân phối.