Trước hết mình xin tham khảo vài lời của anh Nguyễn Phước Long trình bày về Carbonic anhydrase trong bài viết ngày 8 tháng 5 năm 2013 trên diễn đàn Đọc sách y sinh.
http://www.docsachysinh.com/forum/index.php?threads/tim-hieu-chuc-nang-cua-nephron.2519/#post-5330
Khi nói đến sự kết hợp của CO2 và H2O để tạo thành H2CO3 trong cơ thể sinh vật, ta cần nhớ vai trò của enzyme xúc tác phản ứng hóa hợp này: Carbonic anhydrase (CA): Tạo HCO3- và H+ trực tiếp.
Bình thường, H2CO3 trong điều kiện dung dịch nước sẽ rất nhanh phân ly thành H+ và HCO3- với hằng số phân ly Ka vào khoảng 10-7 (pKa của carbonic acid là 6.36) (1).
Điều này có nghĩa là phản ứng xảy ra không nhiều, vẫn có một lượng không nhỏ H2CO3 phân tử "không phân cực" tồn tại, và vì không phân cực, nó có thể di chuyển qua các màng tương đối tự do. Thử nghĩ đến trường hợp khi không có CA, phản ứng trên xảy ra “không đáng kể”, H2CO3 sẽ "thoải mái" qua lại các màng, lúc đó thì còn gì là hệ thống thải - thu H+/HCO3- và hệ đệm nữa! Từ đây, có lẽ các bạn có thể tiến thêm một bước nữa về Dược lý, thuốc ức chế CA "bá nghệ" điều trị tăng nhãn áp, tác dụng lợi tiểu, chống động kinh, viêm loét dạ dày tá tràng...
Còn một lưu ý, người ta nói CA xúc tác phản ứng trên theo 2 chiều!
Thực ra chiều nghịch sẽ tự xảy ra khi không có sự hiện diện của CA với tốc độ chậm hơn.
Đào sâu về hóa học protein và động học các tiến trình sinh học:
- CA là một metalloprotein (*) ion điều hành là ion kẽm, một ion hóa trị 2 (là la, thể nào cũng sẽ có vị trí gắn kết và xúc tác rất độc đáo đây!), điều hành hoạt động thông qua việc làm âm hóa tại các vị trí histidine trong phân tử (vị trí này làm cấu trúc H-O-H của nước trở thành H-O(-)---H(+), rất thuận lợi để tạo HCO3- và H+ trực tiếp từ CO2 và H2O mà không trải qua trung gian H2CO3. Chính vì vậy, phản ứng xảy ra với hằng số vào khoảng 10^6 (một trong những con số nhanh nhất của hệ thống sống) (2).
Như vậy phản ứng sẽ xảy ra không quá mạnh (nhanh) nhưng cũng không quá yếu (chậm).
(*) metalloprotein is a protein that has one or more tightly bound metal ions forming part of its structure (Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 32e)
-Sơ lược cấu trúc và chức năng của Carbonic anhydrase:
Có nhiều dạng CA trong tự nhiên.
· Ở đây đơn cử dạng α-CA được nghiên cứu rõ ràng nhất hiện diện ở động vật. Ion Zn2+ kết hợp với vòng nhẫn imidazole (imidazole rings) của 3 phân tử Histidine: His94, His96, His119.
Chức năng chính của enzyme này ở động vật là xúc tác sự chuyển đổi qua lại giữa CO2 và HCO3- để duy trì cân bằng acid-base trong máu và trong các mô khác, và giúp vận chuyển CO2 ra khỏi các mô.
Có ít nhất 14 đồng dạng α-CA khác nhau ở động vật hữu nhũ.
· Thực vật có 1 dạng khác gọi là β-CA, mà theo quan điểm tiến hóa là 1 loại enzyme khác biệt với α-CA, nhưng tham gia vào cùng một phản ứng hóa học và cũng sử dụng ion Zn2+ ở vị trí hoạt động của nó. Ở thực vật, CA giúp tăng nồng độ của CO2 trong lục lạp (chloroplast) để tăng tốc độ carboxyl hóa enzyme RuBisCO. Đó là phản ứng hợp nhất CO2 vào phân tử đường carbon hữu cơ trong quá trình quang hợp, và chỉ có thể sử dụng dạng CO2 từ carbon chứ không thể từ carbonic acid hay bicarbonate.
· CA chứa cadmium (cadmium-containing carbonic anhydrase) được tìm thấy ở các loài tảo cát (diatoms) dưới biển trong điều kiện nồng độ kẽm bị giới hạn. Trên đại dương, nồng độ kẽm thường thấp đến nỗi nó có thể giới hạn sự phát triển của các loài thực vật trôi nổi (phytoplankton)mà điển hình là tảo cát.
Từ đó CA sử dụng một ion kim loại khác để thích nghi với môi trường, và Cadmium được chọn. Về tổng quát, cadmium được đánh giá là một kim loại nặng rất độc mà không có chức năng sinh học gì. Tuy nhiên, dạng CA đặc biệt này xúc tác cho phản ứng sinh học phụ thuộc Cadmium duy nhất được cho là có lợi.
- CA là một cái tên rất chung chung. Có ít nhất 5 họ CA (α, β, γ, δ and ε). Những họ này không có sự tương đồng đáng kể về chuỗi amino acid nhưng lại tham gia vào cùng một loại phản ứng hóa học nên trong phần lớn nghiên cứu người ta cho rằng đây là một ví dụ về sự tiến hóa đồng quy (convergent evolution). Lưu ý rằng ở người chỉ có alpha-CA mà thôi.
* α-CA:
Những enzyme CA được tìm thấy trong động vật hữu nhũ và được phân chia thành 4 tiểu nhóm rộng, mà trong đó bao gồm nhiều đồng dạng.
-CA trong bào tương (cytosolic CA): CA-I, CA-II, CA-III, CA-VII và CA XIII
-CA trong ty thể (mitochondrial CA): CA-VA và CA-VB
-CA tiết (secreted CA): CA-VI
-CA liên kết với màng (membrane-associated CA): CA-IV, CA-IX, CA-XII, CA-XIV và CA-XV
-Có 3 đồng dạng CA “không có vai trò xúc tác” là CA-VIII, CA-X và CA-XI mà chức năng của chúng chưa được biết rõ.
Bảng so sánh các loại Carbonic anhydrase ở động vật hữu nhũ
Nguồn:http://en.wikipedia.org/wiki/Carbonic_anhydrase#Structure_and_function_of_carbonic_anhydrase
*β-CA:
Phần lớn CA trong lục lạp và CA ở động vật prokaryot thuộc họ beta.
* γ-CA:
Nhóm gamma-CA có nguồn gốc từ vi khuẩn sản xuất methane sinh sôi vào mùa xuân ấm áp.
* δ-CA:
Nhóm delta-CA tìm thấy trong loài tảo cát như đã nói ở trên. Tuy nhiên những nét đặc trưng của nhóm này vẫn còn nằm trong nghi vấn.
* ε-CA:
Nhóm epsilon-CA có ở vi khuẩn hóa tự dưỡng và nhóm cyanobacteria chứa cso-carboxysomes. Mặc dù ε-CA có cấu trúc gần giống với β-CA, đặc biệt là gần giống vị trí gắn ion kim loại nhưng 2 dạng này có mối liên hệ khá xa nhau.
II. CARBONIC ANHYDRASE INHIBITORS
Mình chỉ xin bàn về Carbonic anhydrase inhibitors tác động lên hai CA ở tế bào biểu mô ống thận: CA-II và CA-IV.
Carbonic anhydrase hiện diện ở nhiều vùng của nephron nhưng vùng ưu thế của enzyme này là ở tế bào biểu mô của PCT, nơi mà nó xúc tác cho sự thuỷ phân H2CO3 thành CO2 ở màng tế bào lòng ống và tái hợp CO2 thành H2CO3 trong tế bào chất như đã được nói đến ở trên. Bằng việc khoá carbonic anhydrase, chất ức chế làm mất khả năng tái hấp thu NaHCO3 và gây ra lợi tiểu.
Thuốc ức chế carbonic anhydrase (carbonic anhydrase inhibitors) là thuốc lợi tiểu hiện đại đầu tiên được phát hiện. Chúng được tìm thấy vào năm 1937 khi người ta nhận thấy thuốc kháng sinh sulfonamides gây ra lợi tiểu kiềm hoá (alkaline diuresis) và toan chuyển hoá kèm tăng cao chloride trong máu (hyperchloremic metabolic acidosis). Với sự phát triển của nhiều tác nhân mới, thuốc ức chế carbonic anhydrase bây giờ hiếm được sử dụng với mục đích lợi tiểu, nhưng chúng vẫn còn nhiều ứng dụng đặc biệt dưới đây.
Thuốc ức chế CA, điển hình là acetazolamide, ức chế sự tái hấp thu sodium bằng cách ức chế không cạnh tranh CA-II và CA-IV trong bào tương của ống thận gần (Hình 1). Sự ức chế CA dẫn đến tăng phân phối NaHCO3 đến đoạn xa của ống thận. Phần lớn sodium bicarbonate sẽ được bài xuất ra ngoài làm giảm thể tích huyết tương cấp tính. Tuy nhiên nếu sử dụng CA inhibitor lâu ngày thì tác động lợi tiểu giảm mạnh vì có sự bù trừ bằng cách tăng tái hấp thu NaHCO3 và tăng tái hấp thu NaCl qua đoạn ống thận xa.
Sử dụng CA inhibitor thường dẫn đến tình trạng toan chuyển hóa từ nhẹ đến vừa, khởi phát không chỉ do ức chế sự bài tiết H+, mà còn do ức chế CA trong tế bào xen giữa loại A (intercalated A cell) ở ống góp (Hình 2).
Nguồn: David E. Golan, Principles of Pharmacology, 3rd edn, Lippincott Williams & Wilkins, Fig 20-6, page 338
Nguồn: http://www.antibodyreview.com
Nước tiểu kiềm hóa, kết quả của quá trình ức chế CA làm tăng sự bài xuất của các anion acid hữu cơ, bao gồm cả aspirin.
Vai trò của Carbonic anhydrase inhibitor trên lâm sàng:
- CA inhibitor thường được sử dụng để khôi phục cân bằng acid-base trong những bệnh nhân suy tim với toan chuyển hóa do sử dụng thuốc lợi tiểu quai.
- Điều trị Gout bao gồm kiềm hóa nước tiểu để tăng tính tan trong nước tiểu của acid uric. Tăng tính tan của acid uric ngăn ngừa sự lắng đọng của acid uric trong nước tiểu, hệ quả là ngăn ngừa được bệnh ống thận do acid uric và sỏi thận. Sự kiềm hóa nước tiểu có thể đạt được bằng cách dùng bicarbonate đường uống, kết hợp với CA inhibitor để giảm sự tái hấp thu của bicarbonate đã được lọc.
- Trèo lên độ cao 3000m so với mực nước biển dẫn đến nhiều cơ quan trong cơ thể, trong đó có não, lâm vào tình trạng phù và mất cân bằng ion. Triệu chứng của bệnh mệt cấp tính do leo núi (acute mountain sickness) bao gồm nôn ói, đau đầu, hoa mắt, mất ngủ, phù phổi, mất tri giác. CA được bao gồm trong việc bài tiết chloride và bicarbonate vào dịch não tủy bởi đám rối mạch mạc của não thất. CA inhibitor có thể được sử dụng để chống lại bệnh mệt cấp tính do leo núi. Cơ chế của tác động này vẫn còn đang được bàn cãi, người ta cho rằng có thể CA inhibitor tác động lên đám rối mạch mạc và tế bào biểu mô nội tủy, lên trung tâm kiểm soát hô hấp ở hành não và lên hàng rào máu não.
- CA inhibitor còn có thể dùng để chữa động kinh, mặc dù cơ chế chống động kinh của một vài trong số nhóm thuốc này không yêu cầu ức chế CA. Một thuốc chống động kinh như thế,Topiramate, có thể gây ra tình trạng nhiễm toan từ nhẹ đến vừa do làm tổn hại sự acid hóa nước tiểu bởi thận.
- CA inhibitor còn có ứng dụng trong nhãn khoa. Biểu mô mi thuộc phòng trước của mắt bài tiết sodium chloride vào thể dịch. Sự bài tiết này đòi hỏi sự có mặt của CA, bởi vì một phần của sự hấp thu Cl- ở màng đáy bên bởi biểu mô mi phụ thuộc vào bơm đối vận Cl-/HCO3- và Na+/H+ cũng như bơm đồng vận Na+/HCO3-. Bơm đồng vận Na+-K+-2Cl- ở màng đáy bên trung gian cho phần lớn Cl- hấp thu bởi tế bào biểu mô mi.
-Bệnh tăng nhãn áp (Glaucoma) đặc trưng bởi sự tăng áp suất trong phòng trước của mắt, thường kết hợp với tắc nghẽn dòng thể dịch, hoặc trong một số trường hợp là tăng sản xuất thể dịch. Ức chế CA trong tế bào biểu mô mi làm giảm sự bài tiết thể dịch và do đó có thể giảm áp suất đang tăng cao trong mắt. CA inhibitor thường được dùng kết hợp với thuốc đối vận β-adrenergic trong điều trị tăng nhãn áp.
ĐỘC TÍNH
A. Nhiễm toan chuyển hoá kèm tăng cao chloride trong máu (Hyperchloremic Metabolic Acidosis)
Tình trạng nhiễm toan là kết quả của sự suy giảm liên tục lượng HCO3- dự trữ trong cơ thể do thuốc ức chế carbonic anhydrase gây ra và điều này làm giới hạn hiệu quả lợi tiểu của thuốc.Không giống như ảnh hưởng lợi tiểu, tình trạng nhiễm toan vẫn còn duy trì khi thuốc tiếp tục được sử dụng. Trước đây acetazolamide được dùng làm thuốc lợi tiểu, nhưng tác dụng giảm dần khi tiếp tục sử dụng nên phần lớn đã được thay thế bằng các thuốc khác như thiazide và furosemide.
B. Sỏi thận
Trong nước tiểu, lượng phosphate và calcium tăng lên cùng với sự tăng bicarbonate do đáp ứng với thuốc ức chế carbonic anhydrase. Sự bài tiết các nhân tố hoà tan trong thận (ví dụ citrate) cũng có thể sụt giảm khi sử dụng thuốc dài ngày. Muối calcium thì không tan ở pH kiềm, điều này có nghĩa là tăng khả năng bị sỏi thận từ những loại muối này.
C. Mất Potassium từ thận.
Mất potassium (K+) có thể xảy ra bởi sự tăng hấp thu Na+ trong ống góp (cùng với HCO3-) làm điện thế lòng ống đoạn này âm hơn và tăng tiết K+. Ảnh hưởng này có thể được chống lại bằng cách sử dụng đồng thời potassium chloride (KCl) hay thuốc lợi tiểu không làm tăng tiết K+ (K+ sparing diuretic). Việc mất potassium, về mặt lý thuyết, là vấn đề gặp phải của bất kì thuốc lợi tiểu nào mà có sự tăng Na+ đến ống góp. Tuy nhiên, chất đối vận mới với thụ thể adenosine A1(adenosine A1-receptor antagonists) có thể tránh khỏi độc tính này bằng cách làm giảm sự tái hấp thu Na+ trong ống góp cũng như ống lượn gần.
D. Độc tính khác.
Buồn ngủ và dị cảm thường đi kèm khi dùng một liều lớn acetazolamide. Thuốc ức chế Carbonic anhydrase có thể tích tụ ở bệnh nhân suy thận, dẫn tới nhiễm độc hệ thần kinh. Những phản ứng quá mẫn cảm (sốt, phát ban, mất tuỷ xương (bone marrow suppression) và viêm thận mô kẽ(interstitial nephritis)) có thể xảy ra.
CHỐNG CHỈ ĐỊNH
Thuốc ức chế Carbonic anhydrase gây kiềm hoá nước tiểu làm giảm sự bài tiết NH4+ (bằng cách chuyển nó thành NH3 và tái hấp thu) và có thể góp phần tiến triển tình trạng tăng ammoni máu(hyperammonemia) và bệnh não do gan (hepatic encephalopathy) ở những bệnh nhân xơ gan(cirrhosis).
Không có nhận xét nào:
Đăng nhận xét